人类T细胞白血病病毒1型(The human T-cell leukemia virus type 1, HTLV-1)是首个被发现具有人类致病性的逆转录病毒,它是多种疾病的病原体,包括成人T细胞白血病(adult T-cell leukemia,ATL)、HTLV-1相关性脊髓病/热带痉挛性下肢瘫痪、葡萄膜炎、感染性皮炎等。目前,全球约有2000余万人感染HTLV-1,其携带者主要分布于加勒比海地区、南美地区、撒哈拉以南的非洲地区、中东地区、澳大利亚中部地区、日本西南部地区。HTLV-1在我国主要流行于东南沿海福建、广东和台湾三省。在北京、广西、江西、新疆、黑龙江等省市也先后发现HTLV-1携带者。随着城乡、区域人口流动的加剧,HTLV-1在我国也呈现逐步扩大流行的趋势。因此,HTLV-1已然成为继HBV、HIV、SARS-COV-2之后,又一严重威胁我国人民生命、财产安全致病病毒。
许多逆转录病毒具有建立潜伏性感染且能在特定环境下重新活化的能力,以此实现在持续感染的同时逃避宿主的免疫监视。一般认为HTLV-1以潜伏性感染的形式存在于体内,因为在刚分离的被感染的患者外周血中很少检测到病毒颗粒和病毒蛋白。然而在大多数被感染患者体内存在着高滴度的HTLV-1特异性细胞毒性CD8+ T细胞以及抗体,这些迹象表明免疫系统反复地被新合成的HTLV-1抗原所刺激。因此推断,HTLV-1在体内不应是完全的潜伏,而应以某种方式在外周血外的某些部位活化。
HTLV-1病毒从沉默到活化调控过程示意图
2020年7月17日,以博士生洪伟皓为第一作者的华侨大学分子药物教育部工程研究中心许瑞安团队在国际病毒学权威杂志PLOS Pathogens上发表文章AHR is a tunable knob that controls HTLV-1 latency-reactivation switching, 揭示了芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AHR),一种由配体激活的转录因子(其配体包括异型生物物质,膳食成分,半代谢物,色氨酸代谢物等),可能是操纵HTLV-1在体内潜伏与活化转换的关键蛋白。
许瑞安团队在研究中发现在3种病毒基因高表达的HTLV-1细胞株HPB-ALT-T,MT-2,MT-4中的背景AHR信号有助于病毒正链基因的表达。接着该团队在HTLV-1潜伏感染的细胞株MT-1中,通过添加和去除额外的犬尿素(kynurenine,一种色氨酸代谢物,AHR配体),建立了一种由AHR配体操纵的HTLV-1的潜伏—活化—潜伏转换的模型。 他们进一步通过报告基因和染色质免疫沉淀实验阐明了配体激活的AHR可以直接结合于HTLV-1长末端重复序列(long terminal repeat,LTR)上的AHR响应元件(CACGCATAT)从而驱动病毒正链的转录。
此外,他们还揭示了核因子kB(nlear factor kappa B, NF-kB)信号通路的持续性异常活化是导致AHR在HTLV-1感染的T细胞中恒定高表达的重要原因,尽管10多年前就有研究表明AHR在HTLV-1细胞株中以及原代ATL细胞中恒定高表达,但AHR在HTLV-1致病过程中的作用一直未能被阐明。
总之,该团队一系列研究结果表明NF-kB信号通路的持续性异常活化为AHR在HTLV-1感染的T细胞中的恒定高表达奠定了基础,从而赋予HTLV-1在环境中的AHR配体达到某一阈值时,从潜伏状态转变为再激活状态的潜力。进而推断,HTLV-1可能在体内的某些易于累积AHR配体的部位(推测是骨髓或某些淋巴器官/组织)以AHR介导的方式实现其潜伏—活化的转换。鉴于病毒基因的表达在细胞转化(cell transformation)和病毒重新感染(de novo infection)中起了关键性作用,该研究暗示了AHR可能是潜在的预防和治疗HTLV-1相关疾病的重要靶点。